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Mechanism of Intracellular cAMP Sensor Epac2 Activation: cAMP-INDUCED CONFORMATIONAL CHANGES IDENTIFIED BY AMIDE HYDROGEN/DEUTERIUM EXCHANGE MASS SPECTROMETRY （DXMS）

來(lái)自美國(guó)德克薩斯大學(xué)加爾維斯頓醫(yī)學(xué)分部及加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的研究人員在新研究中解析了一個(gè)在多種疾病例如糖尿病和癌癥的生理過(guò)程中起關(guān)鍵性作用的蛋白質(zhì)。這一研究成果將有助于推動(dòng)科學(xué)家們開(kāi)發(fā)出治療這些疾病的新型藥物。

領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的是美國(guó)德克薩斯大學(xué)加爾維斯頓醫(yī)學(xué)分部程曉東教授，程曉東教授現(xiàn)任中國(guó)藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院長(zhǎng)江學(xué)者講座教授、美國(guó)德州大學(xué)終身正教授，博士生導(dǎo)師。

cAMP分子在包括大腦學(xué)習(xí)和記憶、心臟收縮與舒張以及胰腺胰島素分泌等多種生理過(guò)程中均起著重要的調(diào)控作用。在細(xì)胞內(nèi)cAMP主要通過(guò)結(jié)合、激活并開(kāi)啟特異性的受體蛋白質(zhì)的方式啟動(dòng)下游信號(hào)途徑。

當(dāng)這一細(xì)胞信號(hào)通路出現(xiàn)異常時(shí)則會(huì)導(dǎo)致多種疾病例如糖尿病、癌癥及心力衰竭等發(fā)生。深入了解cAMP介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路對(duì)于開(kāi)發(fā)出特異性靶向cAMP-Epac2信號(hào)元件的新型治療策略具有重要的意義。

在這一研究項(xiàng)目中，程曉東領(lǐng)導(dǎo)的研究小組與加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)系教授Virgil Woods Jr及同事展開(kāi)合作開(kāi)發(fā)和利用了一種氫/氘交換質(zhì)譜測(cè)定技術(shù)（DXMS）對(duì)cAMP信號(hào)通路進(jìn)行了研究。相對(duì)與其他的蛋白質(zhì)分析技術(shù)，DXMS尤其適用于研究蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)運(yùn)動(dòng)。

利用這一新型技術(shù)，研究人員詳細(xì)地解析了cAMP逐步與Epac2上的兩個(gè)已知位點(diǎn)結(jié)合產(chǎn)生相互作用，并以一種非常特異性方式改變Epac2蛋白形狀，啟動(dòng)Epac2活性的過(guò)程。研究結(jié)果表明cAMP誘導(dǎo)的Epac2激活受到cAMP第二結(jié)合域C末端鉸鏈運(yùn)動(dòng)的調(diào)控。這一構(gòu)象的改變促使Epac2調(diào)控元件重新排列遠(yuǎn)離催化核心，以便于隨后的效應(yīng)器結(jié)合。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)cAMP*結(jié)合域與第二結(jié)合域的接口處于高度動(dòng)態(tài)，這一特征揭示了cAMP能夠進(jìn)入晶體結(jié)構(gòu)中被其他cAMP結(jié)合域相互阻隔的配體結(jié)合位點(diǎn)之謎。

The Orphan Nuclear Receptor TR4 Is a Vitamin A-activated Nuclear Receptor

來(lái)自文安德研究所（Van Andel，VARI）的科學(xué)家們?cè)谛卵芯恐薪馕隽艘环N孤核受體TR4的結(jié)構(gòu)和功能，研究結(jié)果揭示維生素A在機(jī)體的某些生理功能包括精子形成及中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中可能發(fā)揮了比原來(lái)預(yù)想的更為直接的作用。

維生素A學(xué)名為視黃醇，是zui早被人類(lèi)發(fā)生的維生素種類(lèi)。盡管科學(xué)家們?cè)谶^(guò)去的研究中證實(shí)維生素A衍生物例如視黃醛和維甲酸參與了人體多種生理功能，然而一直以來(lái)對(duì)于維生素A直接參與影響核受體信號(hào)途徑的機(jī)制并不清楚。

核受體是細(xì)胞具有轉(zhuǎn)錄因子活性的蛋白分子。過(guò)去的研究證實(shí)核受體超家族的成員在細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育、分化與新城代謝等重要生理過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵性的作用。孤核受體是一類(lèi)沒(méi)有配體或尚未發(fā)現(xiàn)配體的特殊的受體。人類(lèi)有數(shù)十種孤核受體亞家族廣泛分布在機(jī)體各組織中。近年來(lái)大量的研究表明孤核受體TR4在精子發(fā)生、脂質(zhì)和脂蛋白調(diào)控以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中發(fā)揮著重要的作用。